Science：结核病免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的病原体来对抑制作用感染，但病原体也必须控制这种底；也的强度，以免对健康组织造成伤及。在过去10年里，加拿大生；也学家Randolph Noelle哈佛大学制作团队已经发掘成了许多被病原体用来“缓和”病原体的分子。不过，尽管这些被专指“负普遍性起始阳衡q”的分子通常是必要的，能够通过阳衡T肝细胞对自身抑制作用原的病原体来限制自身免疫的其发展，但它们也但会像“车轮”一样限制病原体对癌肝细胞的攻击。VISTA就是这类负普遍性起始阳衡q里面的一种, 在胃癌腹水里面起着极为最重要。

VISTA全专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与为数不多被发掘成的其它在活化的T淋巴肝细胞上暗示的负普遍性起始阳衡q不同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上暗示的抑制作用普遍性受体。之前已有证据表明，敲除VISTA等位基因但会大大下调T肝细胞介导的抑制作用免疫力。

在1年初17日当前登载于Science周刊上的一项深入研究里面，Noelle哈佛大学制作团队全面核查了VISTA在维持naïve T肝细胞沉默和耐受方面的功能性[1]。

深入研究发掘成，VISTA的等位基因有缺陷但会造成naïve T肝细胞亚群的之后分布：沉默（不活动）亚群非常大增大，遗忘样激活T肝细胞亚群增加。在不足固有VISTA暗示的才会，naïve T肝细胞在表观突变和核苷酸水阳表现为但会对T肝细胞受体和肝细胞q刺激消除更强的响应。VISTA等位基因有缺陷或用抑制作用体阻断VISTA但会造成抑制作用原特异普遍性T肝细胞非常大扩增以及耐受普遍性减小。不过，在炎症条件下，VISTA在抑制作用原特异普遍性T肝细胞上的暗示减小，其限制 naïve T肝细胞响应的能力但会消失。深入研究者们忽视，这些发掘成表明，VISTA是naïve T肝细胞一个独特的负普遍性起始受体。

Noelle哈佛大学表示，VISTA也许是阳衡胃癌和自身免疫病症里面病原体一个令人吃惊的抑制作用病毒。就像其它负普遍性起始阳衡q一样，在胃癌里面阻断VISTA也许但会增强细菌消除抑制作用特异普遍性病原体的能力。

事实上，迄今为止，已有特异普遍性VISTA的抑制作用剂踏入临床实验深入研究前期，如CA-170。

CA-170是一款可选择普遍性特异普遍性PD-L1和VISTA的吗啡小分子双重组胺。根据其公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1兼具十分相似的结构，两者都是T肝细胞功能性的有效抑制作用q。之前已有动；也深入研究表明，PD-1/PD-L1电磁场以及VISTA的联合阻断可加强某些仿真里面的抑制作用底；也[2]。临床实验前原始数据标示成，CA-170在多种仿真里面表现成了十分相似PD-1或VISTA抑制作用体的抑制作用作用，且毒理学深入研究证明其是安全的。

2年初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机深入研究，在约240亦然非结节非小肝细胞大肠癌(nsNSCLC)患儿里面评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上登载CA-170治疗法在在（有数nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子深入研究”的临床实验原始数据。深入研究结果标示成，与各种PD -1/PD-L1抑制作用体相对，CA-170在nsNSCLC患儿里面标示成成了良好的安全普遍性和有效普遍性。原始数据支持CA-170有也许成为nsNSCLC的治疗法可选择。

除了小分子CA-170，Curis还在本年1年初从ImmuNext的公司获取了开发和商业化用做胃癌治疗法的VISTA抑制作用体的PPTV全球选举权，有数ImmuNext的领先氟化CI-8993（之前为JNJ-61610588）——一款处于临床实验前期的VISTA单抑制作用。

CI-8993原本由ImmuNext和Janssen联合开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床实验深入研究，在Ia期K-评估其治疗法中后期实体刺毛的安全普遍性、药代动力学和药效学。深入研究招揽了12亦然患儿，其里面1亦然患儿成现了与肝细胞q释放遗传性关的的副作用限制阿司匹林。便，Janssen可选择结束深入研究，ImmuNext之后获取了对CI-8993的控制权。根据当前的协约，Curis开发计划在2020年之后启动CI-8993的Ia/Ib期深入研究。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同义；也），最先于2011年3年初由Noelle哈佛大学制作团队发掘成。登载于Journal of Experimental Medicine周刊上的论文概述，VISTA是负阳衡T肝细胞底；也的一种新型免疫阳衡分子，也许在自身免疫的其发展以及胃癌免疫监视里面发挥着作用[3]。同年7年初，耶鲁大学陈列室阳研究员制作团队在The Journal of Immunology周刊上登载的一项深入研究称，他们发掘成了PD-1H（便被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在小鼠多种组织（有数脾脏、心脏、大脑、大肠、四肢、肾脏、睾丸等）里面以及肾脏肝细胞表面尤其暗示[4]。

自此，其后有与VISTA（PD-1H）关的的深入研究登载。两三年前，思坦维在开发PD-1抑制作用体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫阳衡分子，并启动关的抑制作用体的开发设计。然而，由于之前依然不曾鉴定成VISTA（PD-1H）的配体或受体，针对该抑制作用病毒的抑制作用剂开发设计工作受到了一定的以致于。不过，近两年，生；也学家们报道了一些关的进展。亦然如，2018年9年初，来自RCompanyD Systems的公司的深入研究人员率先报道了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制作用人类T肝细胞功能性[5]。而2019年10年初，来自BMS的制作团队在一篇Nature论文里面概述，VISTA（PD-1H）在含水pH条件下（如微内层境里面一样）可选择普遍性地参予和抑制作用T肝细胞，而VISTA胞外域边缘的多个酪氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共抑制作用受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择素蛋白酶配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。深入研究还猜测，在含水内层境下可选择普遍性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1电磁场的抑制作用体能够在体内反转VISTA介导的腹水[6]。

除了这些发掘成，陈列室阳研究员及其合作者本年1年初在PNAS周刊上登载了一项最重要研究成果，概述了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体（分辨率1.9 Å），并综合深入研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其功能性的作成贡献，这些发掘成对以后的抑制作用剂开发设计兼具最重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该但会越来越受重视，且是一个稀奇的抑制作用病毒。前期深入研究标示成，特异普遍性VISTA（PD-1H）的抑制作用体结合核苷酸不同也许但会带来完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑制作用病原体，另一种是抑制作用VISTA（PD-1H）激活病原体。对VISTA（PD-1H）配体或受体的之后认识越来越清晰将有利于后续的抑制作用剂开发设计。无论如何该抑制作用病毒再度能不能成药，要取决于能否比对成“适当的抑制作用体”。尽管迄今为止这一领域还有很多有也许，但由于VISTA（PD-1H）抑制作用体既有治疗法自身免疫病症的潜力（说明：陈列室阳研究员制作团队2019年12年初登载在Science Translational Medicine上的一篇深入研究发掘成，给红斑狼疮仿真小鼠注射PD-1H兴奋普遍性抑制作用体后，小鼠不仅胃癌延时，皮肤病症也得以缓和[8]），也有抑制作用的希望，因此，是一个格外继续聚焦和近日的抑制作用病毒。

关的论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考文献：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例：Science）

3# 涎腺腺样绒毛普遍性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67暗示的深入研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例：ImmuNext）

7# 陈列室阳制作团队连发两文报道PD-1H腹水通路在自身免疫病里面的作用