肺癌 EGFR 靶向化疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 研究工作首次证明表皮多唯于因子受体 (EGFR) 过氧化物集中于酶选择性剂（TKI）治疗法 EGFR 等位基因型的心肌梗塞是有效率的（近似于化疗，吉非替尼将成果或生还可能性减缓了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究工作，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 等位基因型 NSCLC 病症的新标准梯队治疗法。

现有梯队的抗病毒治疗法有代人 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（当欧美国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是代人还是二代，当中位使用星期大约一年后，心肌梗塞仍然亦会继续成果，称之为取得性脑膜炎。

EGFR TKI 作用必要是什么？

EGFR 等位基因位于本能 7 号染色体短臂上，其等位基因序列共五包计有 28 个核苷酸，, 其当中从第 18 到第 21 核苷酸为等位基因型高发区域，大约 90% 的等位基因型为 19 核苷酸缺失和 21 核苷酸点等位基因型。

EGFR TKI 通过与巨噬细胞内过氧化物集中于酶结构域上 ATP 等位基因座竞争性相结合，种系统、选择性选择性与 EGFR 无关的过氧化物集中于酶活性及甲状腺激素过程，进而选择性 EGFR 河口的波形传导，加速巨噬细胞凋亡、拮抗血管作用于、选择性集中于、阻碍多唯于。

为什么亦会脑膜炎？

二次等位基因型

取得性脑膜炎 60% 的原因是 EGFR 等位基因牵涉到了二次等位基因型——EGFR 20 号核苷酸牵涉到 T790M 等位基因型，即 790 等位基因座上的丝氨酸（Threonine）被胱氨酸 (Methionine) 取代。

在牵涉到 T790M 等位基因型前，790 等位基因座的丝氨酸羧基定位于过氧化物集中于酶的催化区域疏水的 ATP 相结合背包当中，EGFR TKI 主要是对这种胺基酸背包同步进行种系统相结合，从而阻碍 ATP 的相结合。

但是牵涉到 T790M 等位基因型后，790 等位基因座上引入一条较大的侧链（胱氨酸），上有空间位阻，使 EGFR-TKI 未与背包获得成功相结合，从而牵涉到脑膜炎。

旁路启动时

HER2 和 MET 缩减是另一重要的旁路启动时脑膜炎途径，大约占到取得性脑膜炎的 20% 左右。

MET 和 HER2 等位基因缩减在未治疗法的 NSCLC 总相当多唯，但是在对 TKI 取得性脑膜炎的巨噬细胞当中发掘出有部分巨噬细胞存在。

其他

现有发掘出的还有许多其他脑膜炎必要，如表皮向生殖巨噬细胞转化，非小巨噬细胞心肌梗塞向小巨噬细胞心肌梗塞转化，PIK3CA 等位基因等位基因型，BRAF 等位基因等位基因型等情形都似乎造成了取得性脑膜炎。其牵涉到比例如图：

脑膜炎后怎么办？

截至现有，仅有一种药物取得多个国家批准纳斯达克及多家权威指南公认用于经 EGFR-TKI 治疗法失败后病痛成果的 T790M 等位基因型特征性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代药物、都将选择性 EGFR 等位基因型选择性剂，是当欧美首个获批的用于 EGFR T790M 等位基因型特征性的大面积末期或前列腺癌非小巨噬细胞心肌梗塞的药物。

奥希替尼的获得成功主要基于一项 AURA 的研究工作，AURA 研究工作从 1 期研究工作到 3 期研究工作均标示出了奥希替尼近似于化疗的很大优势。

在 3 期研究工作当中，419 名经 EGFR-TKI 治疗法、空投 EGFR T790M 特征性等位基因型的 NSCLC 病症，对比奥希替尼与计有铂双药化疗提议的有效率性和安全性。

结果标示出，与化疗相比，奥希替尼组病症（n = 279）的无成果生存期（Progression-free survival ，PFS）较短（10.1 vs 4.4 个月）、客观消除率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、当中位消除持续星期（Duration of response ，DoR）也较短（9.7 vs 4.1 个月）。

在安全性方面，奥希替尼组最常唯的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；化疗组最常唯为舒服（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 第一部研究工作当中取得的所有科技成果唯下表：

浏览可检视大图

奥希替尼最有效率的是针对 T790M 等位基因型病症，前铭提到 T790M 等位基因型占到脑膜炎病症的一大半。

但脑膜炎也似乎存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 等位基因缩减而造成了的脑膜炎，奥希替尼效果并不好，近于似乎还不如化疗，所以不自荐盲试，

NCCN 和 ESMO 指南敦促：梯队抗病毒治疗法牵涉到脑膜炎后，可使用液体前列腺检测 T790M 等位基因型情形。

治疗法流程自荐如下：

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写在最后

随着微生物学研究工作技术开发的提升及研究工作的集中，NSCLC 病症脑膜炎的分子必要也日渐模糊不清地被人们所了解。

除了给予广泛公认的奥希替尼值得注意，均有很多有效率成分在制造或临床研究工作当中：已经在韩国纳斯达克但未给予其他国家公认的 Olmutinib；当欧美前提制造迈入 3 期研究工作的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等有效率成分。

编辑： 王晶晶